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LTA4H

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Dans la présente étude, nous avons employé des techniques multiples pour comparer la distribution sous-cellulaire de deux enzymes, 5-LO et l'hydrolasede LTA 4, qui fonctionnent séquentiellement synthétisent LTB4 d'acide arachidonique. Nous avons prouvé pour la première fois que l'hydrolasede LTA 4 peut être trouvée au noyau, où elle Co-localise avec 5-LO en reposant des cellules d'AMs et de RBL. Dans les deux types de cellules, peu de quantités d'hydrolasede LTA 4 et 5-LO étaient également présents dans le cytoplasme. Nous également avons constaté que l'hydrolasede LTA 4 Co-localise avec 5-LO dans le cytoplasme du sang périphérique PMNs. Cependant, ce type de cellules, l'hydrolasede LTA 4 n'entre pas dans le noyau avec 5-LO après adhérence ou recrutement de ces cellules. En conclusion, nous avons démontré que, à la différence de 5-LO, l'hydrolasede LTA 4 ne montre pas l'association ou la translocation calcium-dépendante de membrane après stimulation de cellules.

La constatation que l'hydrolasede LTA 4 peut s'accumuler au noyau d'AMs et des cellules de RBL étonne en particulier, puisque la pensée courante est que cette enzyme est exclusivement cytoplasmique. En effet, la caractérisation courante pour cette protéine à la banque de données de Suisse-Prot donne sa distribution sous-cellulaire comme "cytoplasmique." Conformé à ces cellules de caractérisation, épithéliales et mesenchymal dans les figues. 5 et 9 manquent de la souillure nucléaire pour l'hydrolasede LTA 4. Ceci suggère que seulement certains types de cellules puissent montrer l'importation nucléaire de l'hydrolasede LTA 4.

L'importation nucléaire de petites molécules peut procéder par diffusion, tandis que nucléaire importent de plus grandes molécules, comme l'hydrolase de 69-kDaLTA 4, exige la présence d'un ordre nucléaire d'importation, qui se compose typiquement d'un faisceau des acides aminés de base (32). Pas étonnamment, l'hydrolasede LTA 4 a plusieurs tels faisceaux, le plus notamment (humain) à 186RKIYK. Intéressant, un des domaines structuraux de l'hydrolasede LTA 4, remarquables par Haeggstrom et collègues (33), répétitions de tatou de dispositifs. Ces éléments structuraux sont également trouvés sur les protéines nucléaires d'importin d'importer-médiation, suggérant la possibilité que l'hydrolasede LTA 4 pourrait à la place directement agir l'un sur l'autre avec le complexebêta nucléaire d'importin- ou de pore. L'activation d'un ordre nucléaire d'importation implique typiquement une étape de phosphorylation (34) comme deuxième condition pour l'importation nucléaire. Bien qu' évidemment l'hydrolasede LTA 4 puisse être phosphorylée à la sérine 415 (35), elle est peu claire si cet événement spécifique de phosphorylation ait n'importe quel effet sur la distribution sous-cellulaire. Clairement, beaucoup de travail est nécessaire pour comprendre mieux le mécanisme de l'importation nucléaire de l'hydrolasede LTA 4.

Le règlement de la distribution sous-cellulaire de l'hydrolasede LTA 4 peut être important de beaucoup de manières. Le plus évidemment, il peut affecter la synthèsede LTB 4. Les cellules d'AMs et de RBL, qui Co-localisent 5-LO avec de l'hydrolasede LTA 4, métabolisent efficacement LTA4 à LTB4, comme indiqué par leur capacité de sécréter de grandes quantités de LTB4 avec des quantités négligeables de LTA4. En revanche, PMNs, qui peut aisément isoler 5-LO de l'hydrolasede LTA 4, sécrètent des quantités significatives de LTA4 aussi bien que LTB4 (36). Il est possible qu'une partie de l'explication pour la conversion inefficace de LTA4 à LTB4 dans PMNs se situe dans la séparation spatiale de l'hydrolase de 5-LO etde LTA 4.

Un autre rôle intrigant pour l'importation nucléaire de l'hydrolasede LTA 4 peut se relier à régler les niveaux de LTA4 dans le noyau. Puisque 5-LO peut s'accumuler au noyau, les quantités significatives de son produit final, LTA4, seront produites dans ce compartiment. LTA4 a apparemment une capacité saisissante de lier aux constituants d'ADN (37). Ceci alternativement peut avoir le potentiel d'affecter des événements de transcriptional. En facilitant la conversion de LTA4 à LTB4, la Co-localisation de l'hydrolasede LTA 4 avec 5-LO au noyau pourrait ramener la quantité de LTA intranucléaire4 disponible au grippage à l'ADN.

En conclusion, l'importation nucléaire de l'hydrolasede LTA 4 pourrait être appropriée à la fonction d'aminopeptidase de cette enzyme. Bien que les souris qui étaient déficientes pour l'hydrolasede LTA 4 n'aient indiqué aucune évidence pour un rôle d'aminopeptidase pour l'enzyme (38), il est possible qu' une telle fonction devienne seulement évidente quand l'enzyme est dans un lieu sous-cellulaire particulier. Cette possibilité exigera la recherche additionnelle.

En résumé, nous avons prouvé que l'hydrolasede LTA 4 peut résider, avec 5-LO, dans le nuclóplasme des cellules d'AMs et de RBL. D'ailleurs, l'importation de l'hydrolasede LTA 4 dans le noyau ne coïncide pas nécessairement avec celle de 5-LO, comme peut être vu dans PMNs adhérent et recruté. Ces résultats indiquent que l'importation nucléaire de l'hydrolasede LTA 4 est un événement réglé qui se produit seulement dans quelques types de cellules dans des conditions spécifiques. L'hydrolasede LTA 4 omniprésent est aussi bien exprimée en types non-non-leukocytic de cellules, et son importation dans de tels types de cellules reste à évaluer. En outre, le manque de régler correctement la distribution sous-cellulaire de l'hydrolasede LTA 4 peut jouer un rôle dans la maladie. Ces possibilités seront le sujet de futures investigations. 

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